TELAPREVIR – Gerenciamento de exantema e anemia

1-      Exantema

1.1- Classificação

Grau I	Leve	Erupção cutânea localizada, com distribuição limitada, com ou sem prurido associado, sem sinais de acometimento sistêmico ou de mucosas.
Grau II	Moderado	Erupção cutânea difusa envolvendo até 50% da superfície corpórea, com ou sem descamação ou prurido. Pode haver inflamação de mucosas sem ulcerações ou sinais sistêmicos moderados, como febre, artralgia e eosinofilia.
Grau III	Grave	Erupção generalizada, atingindo mais de 50% da superfície corpórea, apresentando as seguintes características: vesículas ou bolhas, ulcerações de mucosas, lesões em alvo, descamação ou desprendimento da epiderme, púrpura, eritema multiforme, DRESS (drug related eosinophilia systemic syndrome) ou AGEP (acute generalized exantematous pustulosis).
Grau IV	Ameaça à vida	Erupção bolhosa generalizada, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.

1.2- Tratamento

Grau I:    manter PEG-INF e RBV e TVR; antihistamínicos tópicos e sistêmicos (difenidramina, hidroxizina, levocetirizina, desloratadina). Não usar loratadina. Corticóides sistêmicos devem ser evitados. Corticóides tópicos podem ser usados em não mais de 50% da superfície corpórea por até duas semanas. Evitar banho de sol e exposição ao calor. Usar roupas leves e soltas.

Grau II:  considerar a possibilidade de descontinuar o TVR, caso não haja melhora do exantema ou se houver progressão, mesmo com o tratamento, em até sete dias. O TVR não pode ser recomeçado se for interrompido.

Grau III: interromper o TVR imediatamente e permanentemente. Se o exantema não melhorar após sete dias de tratamento, interromper a RBV. Em caso de DRESS, AGEP ou eritema nodoso, suspender todas as drogas. Após a melhora, em até 14 dias, reiniciar o tratamento apenas com PEG-INF e RBV, exceto em caso de DRESS ou AGEP. O TVR não pode ser reiniciado. É recomendado consultar um dermatologista e sugere-se fazer biópsia de pele. Solicitar exames: hemograma, ALT, AST, creatinina e etc.

Grau IV: interromper permanentemente todas as drogas e não reiniciá-las.

2-      Anemia

2.1- Classificação (conforme tabela DAIDS):

Grau	Hb (HIV +)	Hb (HIV─)	Queda de Hb
I	8,5 – 10	10,9 – 10	2,5 – 3,4
II	7,5 – 8,4	9,9 – 9	3,5 – 4,4
III	6,5 – 7,4	8,9 – 7	≥ 4,5
IV	< 6,5	≤ 7

Hb em g/dl.

2.2- Tratamento

Reduzir ou interromper as doses de RBV conforme tabela abaixo. Se a RBV for interrompida, parar também o TVR. Não reduzir a dose de TVR.

Hb (g/dl)	Sem cardiopatia
< 10	Reduzir RBV – 500 a 750mg/dia
< 8,5	Interromper permanentemente RBV
	ou
Hb (g/dl)	Cardiopatia estável
Queda ≥ 2 por qualquer período de 4 semanas	Reduzir RBV – 500 a 750mg/dia
< 12 após 4 semanas de redução de dose da RBV	Interromper permanentemente RBV

RBV: comercializada como comprimidos de 250mg; Rebetol: comprimidos de 200mg.

Bula Copegus disponível em http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021511s023lbl.pdf

Bula Rebetol disponível em http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM%5B32252-1-0%5D.PDF

Bula Ribavirin disponível em http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM[25340-1-0].PDF

Bula Incivo (telaprevir) disponível em http://www.ebulas.com.br/bulas/incivo%E2%84%A2

Bula Pegasys (PEG-INF alfa 2a) disponível em http://www.roche.com.br/fmfiles/re7196006/pdf/Bulas/Pegasys80B.pdf

Bula PegIntron (PEG-INF alfa 2b) disponível em http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/p/pegintron/pegintron_pi.pdf

Aula de Sepse revisada

https://docs.google.com/present/edit?id=0AbQnSbWxy9CwZGc2ZHQ2YnpfODI5YzMzdHdmZzc&hl=pt_BR

Link para o currículo Lattes

Currículo Lattes

Telaprevir - uma nova droga contra hepatite C crônica

Telaprevir - um novo inibidor de protease específico contra o vírus da hepatite C mostrou-se bastante eficaz para curar pacientes já tratados anteriormente de hepatite C crônica. Os resultados do Estudo Realize foram muito favoráveis. Em pacientes com hepatite C crônica com recidiva do vírus ou sem resposta ao tratamento clássico com interferon peguilado associado à ribavirina por 48 semanas, mostrou excelente resposta. A população estudada continha 25% de pacientes com cirrose hepática, mais de 80% dos indivíduos com carga viral elevada (acima de 800.000UI/ml), 69% do sexo masculino e 45% do genótipo 1. São características de uma população de difícil tratamento.
O estudo comparou o tratamento clássico com dois regimes de administração de 12 semanas de telaprevir: início conjunto com interferon peguilado e ribavirina ou início postergado, após um mês de interferon e ribavirina. O estudo foi duplo-cego, aleatorizado, controlado e multicêntrico.
As taxas de resposta virológica sustentada na semana 24 (RVS24) após o término do tratamento foram superiores a 80% para recidivantes, quase 60% para respondedores parciais e 41% para não respondedores. As taxas de RVS24 para o grupo controle (tratado com esquema clássico) foram muito pequenas: recidivantes - 23%; respondedores parciais - 15% e não respondedores - 5%. Houve pouco aparecimento de resistência viral durante o tratamento e metade dos casos de resistência acabaram respondendo ao tratamento.
Todavia, os efeitos adversos atingiram praticamente 100% dos pacientes estudados. A maioria dos efeitos adversos eram de baixa ou moderada intensidade e de ocorrência comum nesse tipo de tratamento. Os efeitos adversos atribuídos ao telaprevir foram principalmente o exantema (rash - 51%), prurido (52%), anemia (32%) e alterações ano-retais (24%). Os casos de efeitos adversos considerados graves ocorreram em frequencias baixas.
Os resultados são bastante animadores e trazem maior esperança de cura para a hepatite C crônica. Resta agora saber a eficácia desse composto em pacientes virgens de tratamento e em populações mais difíceis, como nos indivíduos co-infectados com HIV e transplantados de fígado por cirrose.

Incidência de hepatite B aumentou bastante no Brasil nos últimos anos - Edição 879 - (Ano 17 - Número 37) - Portal CARAS

Entrevista sobre hepatites virais na Revista Caras
Incidência de hepatite B aumentou bastante no Brasil nos últimos anos - Edição 879 - (Ano 17 - Número 37) - Portal CARAS

RECOMENDAÇÕES PARA O USO DE VANCOMICINA

Baseado no artigo de Rybak, M. et. cols. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: \a consensus review of the American Society of Heath-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am. J. Health Syst. Pharm, 2009, 66:82-98.

A dosagem habitual de vancomicina, de 1g a cada 12 horas pode não ser adequada para manter níveis plasmáticos capazes de inibir o crescimento de cepas de Staphylococcus aureus com concentrações inibitórias mínimas (MIC) maiores que 0,5mg/l. Cepas com MIC’s maiores requerem doses maiores.
O melhor parâmetro para avaliar a eficácia da vancomicina é a razão da área sob a curva (“área under the curve” ou AUC) pela MIC. A AUC é medida através de dosagens seriadas de vancomicina. A dose habitual de 500mg a cada 6 horas ou 1g a cada 12 horas resulta em AUC/MIC de 100 a 250mg.h/l. O ideal é que a relação AUC/MIC seja de 400mg.h/l e para alcançá-la doses maiores são necessárias. A mensuração da AUC é complexa e trabalhosa e por isso é substituída pela dosagem do nível plasmático do “vale”, antes da próxima dose.
Recomenda-se que a dose de vancomicina a ser administrada seja calculada com base no peso corpóreo atual (PCA). Assim, para que níveis plasmáticos mais elevados possam ser alcançados, deverá ser usada a dose de 15 a 20mg/kg a cada 8 a 12 horas ou 30 a 60mg/kg/dia em duas ou três tomadas. As doses acima de 40mg/kg/dia têm maior probabilidade de resultar em níveis plasmáticos adequados para a inibição de S. aureus com MIC maior que 1mg/l. Nos paciente graves recomenda-se dose de ataque de 25 a 30mg/kg, seguida de doses conforme especificado acima. Nos indivíduos obesos deve ser usado o PCA para o cálculo da dose inicial e as doses subseqüentes devem ser ajustadas conforme o nível plasmático.
A infusão deve ser habitualmente de 500mg/hora e no mínimo de 1g/hora. Infusões rápidas de doses elevadas podem favorecer o aparecimento de reações adversas.
A monitoração do nível plasmático de vancomicina é mais bem interpretada na situação de equilíbrio (“steady-state”), que geralmente é alcançado após a quarta dose. A dosagem deve ser feita antes da próxima dose, no chamado “vale”. Nesse ponto o nível plasmático deverá estar entre 15 a 20mg/l. Níveis abaixo de 10mg/l predispõem ao aparecimento de cepas de S. aureus com sensibilidade intermediária à vancomicina (VISA – vancomycin intermediate Staphylococcus aureus).
O uso de doses mais elevadas de vancomicina pode resultar em toxicidade, mas esta não é tão freqüente quanto se imagina. A síndrome do homem vermelho (red-man syndrome) ocorre por liberação de histamina de células estimuladas pelas impurezas da medicação. Entretanto, com o advento de apresentações de vancomicina purificada, esse evento adverso se tornou raro e é observado ocasionalmente, em situações em que há infusão rápida de doses elevadas (mais de 500mg em menos de 30 minutos). A nefrotoxicidade é infreqüente e ocorre principalmente com o uso concomitante de drogas nefrotóxicas, como aminoglicosídeos e quimioterápicos oncológicos. Tem pouca correlação com dosagem elevada ou níveis plasmáticos de pico elevados. Pode ser correlacionada com níveis plasmáticos de vale mais altos. A ototoxicidade também é rara e ocorre com o uso concomitante de outras medicações ototóxicas ou na vigência de doenças predisponentes, como a meningite. A ototoxicidade pode ser reversível se o uso de vancomicina for interrompido e se o tempo de uso for curto.
A dosagem do nível plasmático de vancomicina não ajuda a prevenir o aparecimento de reações adversas como ototoxicidade e nefrotoxicidade. O monitoramento é recomendado nos casos em uso de doses elevadas, uso concomitante de drogas nefrotóxicas, falência renal, instabilidade hemodinâmica e doenças predisponentes. Também é recomendada nos casos de uso prolongado, nos quais há maior chance de toxicidade pela longa exposição à vancomicina.

EPIDEMIOLOGY OF CHRONIC HEPATITIS IN LATIN AMERICA

This talk was performed during the 14th International Congress on Infectious Diseases, on Miami, Fl, USA, from 09/march/10 to 12/march/10. The Viral Hepatitis round table occured on 10/march/10, and was sponsored by the Panamerican Society of Infectious Diseases (Associacion Panamericana de Infectologia - API).




Thank you Mr. Chairman. I want to thank the congress organization, the ISID and the API for this kind invitation. My task today is to share with you some insights about the epidemiology of chronic hepatitis in Latin America.




Slide 2 Latin America is a sub-continental area of more than 21 million square kilometers with an estimated population of 569 million people, about 9.5% of the world population; it comprises 20 countries of Latin origin, where Spanish and Portuguese are spoken, but in the same region there are another 14 countries of non-Latin origins that share the same environment. It contributes with more than 5 trillion dollars a year to the Gross World Product.



Slide 3 Two main viruses produce chronic liver disease: the hepatitis B virus, a DNA virus belonging to the Hepadnavirus genus and the hepatitis C virus, a RNA virus of the Hepacivirus genus. Sometimes, co-infection of VHB with a third defective virus, the Delta agent, results in chronic infection or acute fulminant hepatitis.




Slide 4 I will show you some data about chronic hepatitis B in Latin America.






Slide 5 According to the WHO, the prevalence of VHB chronic carriers varies widely in different parts of the world. In Latin America we can find areas of low prevalence beside areas of very high prevalence, many times within the same country.








Slide 6 The great majority of countries have low prevalence and low risk of infection. Some other countries have intermediate prevalence and risk. High prevalence can be observed in the Amazon basin, affecting part of Colombia, Venezuela, north of Brazil and Peru. In these areas, the risk of infection is higher than 60%.






Slide 7 Prevalence of hepatitis B virus infection measured by anti-HBc antibodies can be as low as 0.6% in Chile and as high as 21.4% in Dominican Republic. Local epidemiological factors contribute to this variation, but there is a lack of more representative published data.





Slide 8 Past or current infection, measured by the prevalence of anti-HBc, plotted according to age intervals, reveals in some countries, like Dominican Republic, Argentina, Brazil and Venezuela, a little bit higher prevalence in infant and children below 10 years old. Except for Dominican Republic, the prevalence falls in older than 10 years old children and teenagers, rising again in young adults. This reflects two types of VHB transmission: perinatal and sexual. In all countries prevalence of infection is higher with increasing age.





Slide 9 Prevalence of chronic infection can be very low, like in Chile or reach higher values, like in Brazil Colombia and Venezuela. Unfortunately, current data is lacking for many countries.





Slide 10 In Brazil, a continental sized country, with many different regions, environments, populations and cultures, the prevalence of chronic VHB infection can be lower than 1% in the oriental side. In the Amazon basin prevalence is higher. Risk factors are age, male sex, having initiated sexual life, past history of blood transfusion and drug abuse, along with lower socio-economical level. Higher education is a protection factor.





Slide 11 Genotypes distribution pattern is related to colonization routes of the first humans that entered America through the Behring peninsula, about 20.000 years ago. Two main routes spread this population to the south of the continent, as can be seen here by the F genotype distribution. F1 goes by the west coast and genotype F2 goes by the east, meeting in Argentina. Other genotypes came later, with the slave traffic and migration from Europe and Asia. Genotypes F is typical Amerindian and genotype H is derived from F and exist mainly in Central America. In many countries, like Brazil and Argentina, genotype A is predominant, followed by genotypes D and F.





Slide 12 The F genotype divides in clusters with well defined distribution. F1 clusters Ia and Ib exist in Central America and spread to the south, until Argentina through the west coast. F2 clusters II, III and IV can be found in the east coast of Central America, the north and centre of South America. This patterns can mix and change because of migration.





Slide 13 A few words about Delta virus co-infection. The Amazon basin is considered an area of high prevalence, reaching Brazil and Peru, together with the north part of Venezuela and Colombia, where Amerindian population is highly affected. In the south part of Brazil, co-infection is a rare event and cases are imported from the north.





Slide 14 Now I’m going to talk about chronic hepatitis C







Slide 15 As you can see in this map, statistics of the WHO are five years lagged, but still reflect the magnitude of the problem. Latin America is considered a low prevalence zone, as compared with other regions of the world. Less than 2% of the population is affected or something like 10 million people.






Slide 16 Seroprevalence data is incomplete and in many countries is based in blood bank studies, which have population selection bias. A feel population studies in Chile, Brazil and Colombia confirm the WHO estimates. Considering a mean prevalence of 1.2%, almost 7 million people is affected with chronic hepatitis C in Latin America.





Slide 17 In Brazil, a feel studies revealed variable numbers, with antibodies to VHC prevalence varying between 0.22 to 2.61%. A major seroprevalence study in Sao Paulo city showed a mean prevalence of 1.42% for antibodies. The RNA prevalence is low, but this result is biased by the small sample size.





Slide 18 In Brazil, until 2005, there were a little bit more than 50,000 cases of chronic hepatitis C reported to the health authorities. This represents less than 2.5% of estimated existing cases. This means that a great number of people are infected with HCV without knowing. These individuals are at risk of developing cirrhosis and hepatocarcinoma. There is a repressed demand for diagnosis and treatment in Brazil and this situation can occur in other countries of Latin America. As the disease affects millions of people and treatment is expensive, health expenses forecast is of great concern, mainly for developing countries with many other endemic health problems.





Slide 19 VHC genotype distribution follows the American and European pattern: genotype 1 is more frequent, being almost 70% of isolates, followed by genotype 3 and 2. Other genotypes, like 4 or 5 can be isolated occasionally.





Slide 20 Thank you for the attention.